Mortal Kombat 4 có lối chơi tương tự như các tựa game tiền nhiệm. Tuy nhiên, MK4 cũng bắt đầu sử dụng một hệ thống vũ khí, cho phép các nhân vật rút vũ khí của mình ra bằng cách bấm một tổ hợp phím nhất định. Một khi đã được trang bị, vũ khí chủ yếu được sử dụng bằng phím đấm để chém, nện hoặc thậm chí là ném vào đối thủ. Ngoài ra, vũ khí cũng có thể được đặt xuống, khi đó người chơi kia có thể nhặt nó lên để sử dụng. Bằng cách bước sang ngang, người chơi có thể di chuyển trong môi trường 3D, đồng thời thay đổi góc quay và ngăn không cho các nhân vật nhặt các món đồ từ dưới đất.

MK4 còn có thêm một mức giới hạn "Sát thương Tối đa" để tự động ngừng các combo nếu người chơi vượt quá mức sát thương cố định, từ đó tránh combo vô hạn. Khác với Mortal Kombat Trilogy, Mortal Kombat 4 chỉ cho phép hai đòn Fatality cho mỗi nhân vật cũng như hai Stage Fatality chỉ có thể được thực hiện ở các đấu trường nhất định.